Cílená modifikace biologicky aktivních látek na bázi chinolinu

Abstract

Od objevu antibakteriálních účinků kyseliny nalidixové v roce 1962 bylo syntetizováno velké množství kongenerů, u kterých byly zkoumány jejich biologické vlastnosti. Značná pozornost byla věnována struktuře oxo-chinolinů, což vedlo k syntéze několika nových analogů, jako jsou například chinolin-4-ony, kyselina oxolinová a cinoxacin, u kterých byly objeveny účinky proti Gramnegativním bakteriím. Paralelní vývoj v Japonsku uvedl na trh 7-piperazinyl-substituované deriváty, jako je například kyselina pipemidová, která vykazuje aktivitu proti Pseudomonas Auruginosa. Průlom znamenalo objevení účinků fluorchinolonů, zejména s atomem fluoru v poloze 6. Od roku 1980 se fluorchinolony staly hlavní skupinou syntetických antibiotik s aktivitou proti Enterobacteriaceae, Pseudomonas Aeruginosa a také proti Gram-pozitivním patogenům, včetně streptokoků a stafylokoků. Tyto strukturní obměny vedly k objevení další řady léčiv, jako jsou například ciprofloxacin a ofloxacin, které jsou použitelné v širokém spektru indikací, včetně těch, které mají vliv na močové cesty, respirační a gastrointestinální trakt a kůži. Farmakologické studie ukazují, že deriváty 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylových kyselin vykazovaly vynikající aktivitu vůči HSV-1 a HSV-2 virů herpes, který způsobuje vrozené vady u dětí. Cílem práce bylo navrhnout a vyzkoušet vhodné metody přípravy série chinolonových a chinolinových derivátů nesoucí 1-adamantylový substituent. Přípravy by měly být jednoduše proveditelné, ekologicky šetrné i ekonomicky schůdné. První část práce se věnuje možnostem zavedení adamantylového substituentu na dusíkový atom aminoskupiny v poloze 3 chinolin-2,4-dionového skeletu a následným transformacím těchto látek. V této oblasti se ukázalo, že zavedení objemného adamantylového skeletu v podobě 1-adamantylaminu je možné pouze tehdy, je-li druhým substituentem v poloze 3 methyl. Ani tehdy byl-li jako amin použit 1-adamantylmethylamin, nebylo možné připravit deriváty s objemnějšími substituenty v poloze 3. Výtěžky těchto reakcí byly neuspokojivé a obvykle vznikaly velmi pestré směsi produktů. Transformace 3-alkylaminochinolin-2,4-dionů na komplikovanější heterocyklické struktury reakcí s močovinou v prostředí kyseliny octové se nezdařilo, neboť vznikaly pouze nezpracovatelné komplexní směsi produktů. Druhá část práce je věnována konstrukci chinolinového skeletu z vhodných prekurzorů prostřednictvím Friedländerovy cyklizace tak, aby v cílovém chinolinu byl zaveden 1-adamantylový substituent v poloze 4. Podařilo se vyvinout a optimalizovat metodu poskytující uspokojivé výtěžky a umožňující přípravu pestré palety 2,3,4-trisubstituovaných chinolinů. U řady produktů byla zjištěna molekulární struktura v pevné fázi prostřednictvím difrakce Röntgenova záření. U série sedmi derivátů byl studován vztah mezi strukturou a fluorescenčním chováním. Výsledky práce byly předmětem šesti publikací v impaktovaných časopisech a jedné recenzované publikace.