Vývoj a charakterizace multimodálního hydrogelu kyseliny hyaluronové s řízeným uvolňováním protizánětlivých léčiv k léčbě roztroušené sklerózy

Abstract

Současné terapie roztroušené sklerózy (RS) jsou limitovány problémy s dodržováním léčebných režimů založených na častém dávkování léčiv, které vyžadují aktivní účast pacientů, což vede ke snížené terapeutické účinnosti. Terapie modifikující onemocnění (DMTs), podávaná perorálně nebo injekčně, nedokáže účinně sladit klinický přínos s kvalitou života pacientů, a to zejména v důsledku systémové toxicity a rychlé eliminace léčiv. Nedávné průzkumy zdůrazňují rostoucí poptávku po implantovatelných systémech pro řízené uvolňování léčiv (DDS), které minimalizují frekvenci aplikace, snižují zátěž pacientů a zlepšují dlouhodobou adherenci. Tato disertační práce řeší tyto nedostatky vývojem injekčně aplikovatelného hydrogelového systému na bázi aldehydem modifikované hyaluronové kyseliny (HAOX) a chondroitin sulfátu (CSOX), určeného pro lokalizované a prodloužené uvolňování protizánětlivých léčiv. Klíčovou inovací je imobilizace polyelektrolytových komplexů (PECs) v kovalentně zesíťované hydrogelové matrici. Na rozdíl od konvenčních DDS založených na nanočásticích, které využívají volně difundující nosiče náchylné k prvotnímu prudkému uvolnění (burst effect) a nestabilitě, imobilizované PECs využívají elektrostatické interakce mezi terapeutiky (minocyklin, MN; fluoresceinisothiokyanátem modifikovaný syntetický preimplantační faktor, FITC-SPIF) a aniontovými sulfátovými skupinami CSOX. Tato strategie zvyšuje retenci léčiv, snižuje výrobní náročnost a eliminuje potřebu nákladných enkapsulačních procesů. Pro MN, repurposed antibiotikum ze skupiny tetracyklinů, dosáhly PECs s vápenatými ionty a želatinou prodlouženého uvolňování po dobu 288 hodin s 88% redukcí prudkého uvolňování efektu ve srovnání s neimobilizovanými formami. Podobně FITC-SPIF, imunomodulační peptid, vykazoval kinetiku uvolňování úměrnou koncentraci CSOX, což minimalizovalo předčasnou ztrátu účinné látky. Enzymatická odolnost hydrogelu, injekční aplikovatelnost (<185 kPa vytlačovací síla, dynamická kluzná síla <40 N) a mechanická adaptabilita (elastická složka dynamického modulu ve smyku: 125 - 1 083 Pa) zajišťují strukturální stabilitu za fyziologických podmínek, čímž řeší hlavní omezení předchozích DDS. In vitro testy potvrdily biologickou aktivitu uvolňovaných léčiv a kompatibilitu systému HAOX-CSOX: uvolněný MN potlačil sekreci prozánětlivého IL-6 v lidských monocytech o 56 %, zatímco FITC-SPIF indukoval expresi TGF-Beta v makrofázích, což indikuje protizánětlivou polarizaci. Integrací imobilizovaných PECs do matrice HAOX-CSOX tato platforma překonává tradiční kompromisy mezi řízeným uvolňováním, škálovatelností a klinickou praktičností. Práce přináší inovativní řešení pro léčbu RS, které odpovídá preferencím pacientů pro minimálně invazivní a dlouhodobě působící terapie. Nákladově efektivní design hydrogelu HAOX-CSOX spolu s jeho schopností dodávat různé terapeutické látky jej předurčuje jako alternativní nástroj pro léčbu chronických neurozánětlivých onemocnění, propojující materiálový výzkum s potřebami pacientů.